[摘要]目的：探讨丝氨酸棕榈酰转移酶小亚基A（serine palmitoyltransferase small subunit A，SPTSSA）在乳腺癌中的表达及其预后意义。方法：通过癌症基因组图谱数据库获取数据，采用生物信息学和多重免疫组化技术，结合Cox回归模型分析 SPTSSA在乳腺癌中的表达情况及其预后意义。结果：生物信息学分析发现SPTSSA mRNA在乳腺癌组织中的表达高于癌旁正常组织（ Plt;0.001 ），Kaplan-Meier生存分析显示，SPTSSA表达水平较高患者总生存期低于表达水平较低患者（ Plt;0.001 ）。多重免疫组化技术显示，相较于癌旁正常组织，乳腺癌组织中SPTSSA蛋白表达明显增高（ -P=0.001 ），Kaplan-Meier生存曲线显示，SPTSSA蛋白高表达患者OS较短（ Plt;0.0001 ）。在乳腺癌肿瘤区域中SPTSSA蛋白高表达与TNM分期（ scriptstyleP=0.007 ）、淋巴结转移（ P=0.005 ）有关，在间质区域中SPTSSA蛋白高表达与TNM分期（ P=0.024 有关。单因素 Cox 回归分析显示，SPTSSA在肿瘤细胞中表达与间质细胞中表达的差异有统计学意义中 （Plt;0.01） 。肿瘤大小（ P=0.023 ）、淋巴结转移（ P=0.002 ）、远处转移（ P=0.012 ）、TNM分期（ scriptstyleP=0.001 ）均与患者生存率有关。多因素 Cox 回归分析显示，SPTSSA在肿瘤细胞及间质细胞中的表达（ Plt;0.001 ）、TNM分期 Plt;0.001 ）与患者生存率有关。多重免疫组化实验发现，SPTSSA蛋白表达与肿瘤区域CD68+CD163+巨噬细胞（ 
及基质区域CD3+CD4+T 细胞 （r=0.200，P=0.018 ）存在显著相关;程序性死亡受体-1（programmeddeath1，PD1） r=0.220，P=0.008 ）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen4，CTLA-4）（ r=0.225，P=0.007 的表达与乳腺癌肿瘤区SPTSSA水平呈正相关，而与间质区SPTSSA水平无关。结论：SPTSSA在乳腺癌组织中的表达显著升高，影响肿瘤微环境，与患者预后密切相关。
[文章编号]1006-2440（2025）05-0441-08[引文格式]，，.SPTSSA在乳腺癌中的表达及其预后意义[J].交通医学，2025，39（5）：441-448.
中图分类号]R737.9 [文献标志码]A [DOI] 10.19767/j.cnki.32-1412.2025.05.001
Expression of SPTSSA in breast cancer and its prognostic significance
SHAN Jiali， ZHANG Dan2， WANG Qingqing？ （MedicalShooloftongUvsity6Ol;eprtmntoalrgryatedtongdoital of Nantong University/Nantong ThirdHospital; Departmentof GeneralSurgery，Afiliated HospitalofNantong Univesity）
[Abstract]Objective：To explore the expresionof serine palmitoyltransferase smallsubunit A （SPTSSA） in breast canceranditsprognostic significance.Methods：Data were obtainedfromtheCancerGenome Atlasdatabase.Using bioinformaticsand multipleimmunohistochemical techniques，combinedwith the Coxregressionmodel，theexpressionof SPTSSA in breastcanceranditsprognostic significance were analyzed.Results：Bioinformaticsanalysis revealed thatthe expression of SPTSSA mRNA was higher in breast cancer tissues than that in adjacent normal tissues （ P- lt;0.001）.KaplanMeiersurvivalanalysis showedthatpatients withhigherSPTSSAexpresionhadashorteroverallsurvivalperiodthanthose with lower expression （ P lt;0.001）.The multi-immunohistochemical technique revealed that，compared with the normal tissuesadjacent to thecancer，theexpressonof SPTSSA protein inbreast cancer tisses was significantly increased（ P= 0.001）.TheKaplan-Meiersurvivalcurveshowedthatpatientswithhighexpressionof SPTSSAprotein hadashorteroverall survival time Plt;0.0001） . In the tumor area of breast cancer，high expression of SPTSSA protein was related to TNM stage （P=0.007）and lymph node metastasis （P=O.O05），while high expresionof SPTSSA protein was related to TNM stage in the stromalarea （P=O.O24）.TheunivariateCoxregressonanalysisshowedthatthediference in theexpressonof SPTSSAbetween tumor cells and stromal cells was statistically significant （ P lt;0.01）. The tumor size （ P =0.023）， lymph node metastasis 0 P =0.002），distant metastasis（ P =0.012），and TNMstage（ P =0.001）were all related to the survival rate of patients.The multivariate Cox regression analysis showed that the expression of SPTSSA in tumor cells and stromal cells （ P lt;0.001）and TNM stage （ Plt;0.001 ）were related to the survival rate of patients.The multiple immunohistochemical experiments revealed that the expresson of SPTSSA protein was significantly correlated with CD68 + CD163 + macrophages in the tumor area （r=0.234， （204 P- =0.01）and CD3 3+ CD4 ↓+ T cells in the stromal area （r=0.20o， P=0.018）. The expression of programmed death （PD1） （r=0.220， P =0.008） and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 （CTLA-4） （r=0.25， P =0.007） was positively correlated with the SPTSSA levelinthe tumorareaofbreastcancer，butnotrelated tothe SPTSSAlevel inthestromalarea.Conclusion：The expression of SPTSSA is sharply increased inbreast cancer and is closely related to the prognosis of patients.
[Key words] breast cancer; serine palmitoyltransferase small subunit A;prognosis
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升I。根据2024年全球癌症统计数据，将有230万名女性确诊为乳腺癌，其中66.6万人死于乳腺癌。尽管近年来乳腺癌早期筛查、手术治疗、放化疗及靶向治疗取得显著进展，但高复发率和转移性仍是导致乳腺癌死亡率居高不下的关键因素。因此，提高乳腺癌早期诊断的准确性、制定个体化治疗方案以及预测患者预后，成为乳腺癌研究的重要课题。
生物标志物在癌症早期检测、疗效评估和预后预测中具有重要作用，理想的生物标志物应具备高敏感性和特异性，并能动态监测患者的病情进展和治疗效果。越来越多的研究表明，肿瘤微环境（tu-mormicroenvironment，TME）在癌症发生、发展及转移过程中扮演重要角色[5-7，TME包括肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞及其分泌的细胞因子、化学因子和其他信号分子8，这些成分之间的相互作用推动肿瘤生长、转移及耐药性。鞘脂作为细胞膜的重要成分，近年来发现与多种癌症的发生和发展密切相关[]。丝氨酸棕榈酰转移酶（serinepalmitoyltransferase，SPT）催化鞘氨醇（Sphinganine）的合成，是鞘脂代谢的限速酶[].SPT 小亚基 A（serine palmitoyltransferasesmallsubunitA，SPTSSA）的主要功能是调节SPT活性[2，SPTSSA异常表达与多种恶性肿瘤的进展和预后密切相关[13]。
本研究使用生物信息学技术评估SPTSSAmR-NA在乳腺组织与癌旁正常组织中的表达水平，多重免疫组织化学染色技术（multipleimmunohistochem-istrystaining，mIHC）分析SPTSSA蛋白在乳腺癌组织中的表达水平及其与患者生存率、临床特征、肿瘤免疫浸润细胞（tumor-infiltrating immune cells，TI-ICs）免疫检查点之间的关系，运用Cox回归模型分析影响乳腺癌患者预后的相关因素。
1材料与方法
1.1生物信息学分析利用癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）获取泛癌基因集（ Pan- Cancer），提取ENSG00000165389（SPTSSA）基因在1092个乳腺癌样本和113个非肿瘤样本中的表达数据。通过R语言中"limma"包对乳腺癌组织与癌旁正常组织中SPTSSA的差异表达进行统计分析。差异基因的筛选标准为：P值lt;0.05，且log2（foldchange）gt;1.5 。利用Kaplan-Meier生存曲线分析SPTSSAmRNA表达水平与乳腺癌患者总生存期（overallsurvival，OS）的关系， log-rank 检验SPTSSA不同表达水平患者的生存差异。 Plt;0.05 为差异具有统计学意义。
1.2组织样本来源从南通大学附属医院生物样本库获取2010—2017年145例乳腺癌组织样本及135例癌旁组织样本，受试者均于此期间在南通大学附属医院接受乳房切除手术，从病案记录中获取相关临床病理信息。排除了术前接受过化疗、放疗或免疫治疗的患者。本研究获南通大学附属医院伦理委员会批准（2018-K020）。
1.3乳腺癌组织芯片制作采用微阵列技术构建乳腺癌组织和癌旁组织芯片，将组织样本固定在多孔载玻片上，切片厚度为 5μm 。组织微阵列（tissuemicroarray，TMA）以直径 2mm 的样本核心形式呈现。1.4多重免疫组织化学染色乳腺癌TMA切片于70% 烘片 1h ，经二甲苯震荡脱蜡 6min ，依次在不同浓度乙醇水化各 5min ，超纯水冲洗后， 10% 甲醛溶液固定 10min ，再用超纯水冲洗。按1：100稀释柠檬酸抗原修复液，加热修复后冷却，先后经超纯水、TBST冲洗。圈定样本区域，封闭 10min ，抗SPTSSA单克隆抗体1：800稀释后 4∘C 过夜。后续经TBST冲洗、二抗孵育、染料工作液孵育等操作。若染多种抗体需重复相关步骤，单染则封片前修复。最后DAPI染色封片，采用Vectra3.0成像，软件分析评分，依5年生存时间确定SPTSSA截断值分组。一抗：抗SPTSSA（1：800）;抗细胞角蛋白（CK）抗体（1：4000，orb 69073，Biobyt，英国）;抗CD3抗体 （1：800，85061s，CS′ T，美国）；抗CD4抗体 （1：400，ab133616 ，美国）；抗CD8抗体 （1：800，85336，CST ，美国）;抗CD20抗体 （1：400，ab78237，Abcam. ，美国）；抗CD66b抗体（1：400，arg66287，Arigo，中国）；抗CD68抗体（1：400，76437s，CST，美国）;抗CD86抗体（1：400，orb388891，Biorbyt，英国）;抗CD163抗体 （1：200，93498s，CS] r，美国）；抗LAMP3抗体（1：400，orb1433531，Biorbyt，美国）;抗PD1抗体（1：200，13684T，美国）；抗PD-L1抗体（1：200，18616s，CST，美国）;抗CTLA-4抗体（1：200，orb527271，Biorbyt，英国）。
1.5统计学处理采用GraphPadPrism10.0 软件及IBMSPSSStatistics（v.27.0）软件进行数据分析和处理。计量资料以 
表示，组间比较采用双侧 χt 检验或方差分析。采用X-tile3.6.1软件（耶鲁大学）将SPTSSA蛋白表达分为高、低表达组。Pearson相关性分析用于评估SPTSSA蛋白表达水平与乳腺癌患者临床病理参数、肿瘤浸润性免疫细胞及免疫检查点分子之间的相关性。Cox回归分析用于研究SPTSSA与预后相关的因素。Kaplan-Meier生存曲线用于生存分析。 Plt;0.05 被认为差异有统计学意义。
2结果
2.1SPTSSAmRNA在乳腺癌中的表达及其与患者预后的关系生物信息学分析发现SPTSSAmRNA在乳腺癌组织中的表达显著高于癌旁正常组织（ Plt; 0.001，图1A-B）。Kaplan-Meier生存分析显示，SPTSSA表达水平较高患者OS显著低于表达水平较低患者 （Plt;0.001 ，图1C），表明乳腺癌组织SPTSSAmRNA表达水平对预后具有重要意义。
2.2 SPTSSA蛋白在乳腺癌组织中的表达 mIHC显示，相较于癌旁正常组织，乳腺癌组织中SPTSSA蛋白表达明显增高（ -P=0.001 ，图2C）。Kaplan-Meier生存曲线显示，SPTSSA蛋白高表达患者OS较短（ Plt;0.0001 ，图2D），与生物信息学分析的结果一致，表明SPTSSA蛋白在乳腺癌组织中表达较高，并与患者预后有关。
图1SPTSSAmRNA在乳腺癌组织中的表达水平和预后
A：SPTSSA mRNA在不同癌症组织中的表达。B：乳腺癌组织与正常乳腺组织中 SPTSSAmRNA的表达。C：SPTSSA高表达与低表达乳腺癌患者Kaplan-Meier生存曲线。 *Plt;0.05 *Plt;0.01 **Plt;0.001 。
图2SPTSSA蛋白在乳腺癌组织中的表达
A：SPTSSA蛋白在癌旁正常组织中的表达。B：SPTSSA蛋白在乳腺癌组织中的表达;bar： 20μm C：SPTSSA蛋白在乳腺癌组织及癌旁组织中的表达比较。D：不同 SPTSSA蛋白表达水平乳腺癌患者Kaplan-Meier生存曲线。
2.3SPTSSA蛋白表达与乳腺癌临床病理特征的相关性将乳腺癌组织SPTSSA蛋白表达量为0～31.78的95例为低表达组，31.94～100的50例为高表达组。研究表明，在乳腺癌肿瘤区域中SPTSSA蛋白高表达与TNM分期（ 
）、淋巴结转移（ P= 0.005）有关，在间质区域中SPTSSA蛋白高表达与TNM分期（ P=0.024 有关。
2.4SPTSSA可能作为乳腺癌患者的预后预测因子为了明确SPTSSA是否是独立的预后因素，我们采用单因素和多因素 Cox 回归分析。单因素Cox回归分析显示，SPTSSA在肿瘤细胞中表达与间质细胞中表达的差异有统计学意义 （Plt;0.01 ）。肿瘤大小0 P=0.023 、淋巴结转移 （P=0.002 ）、远处转移（ P= 0.012）、TNM分期（ P=0.001 ）均与患者生存率有关。多因素 Cox 回归分析显示，SPTSSA在肿瘤细胞及间质细胞中的表达 （Plt;0.001 ）、TNM分期 Plt;0.001 ）与患者生存率有关。提示SPTSSA蛋白表达可能作为乳腺癌患者预后的预测因子。见表2。
2.5SPTSSA表达与肿瘤浸润性免疫细胞的关系mIHC实验结果发现，SPTSSA蛋白表达与肿瘤区域 CD68+CD163+ 巨噬细胞（ r=0.234，P=0.01 ，图3A）及基质区域 CD3+CD4+T 细胞 （r=0.200，P=0.018 ，图3B）存在显著相关。表明SPTSSA可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞浸润参与乳腺癌的进展，SPTSSA高表达可能通过增强这些免疫细胞的浸润，促进乳腺癌的免疫逃逸和肿瘤进展。
2.6SPTSSA表达与免疫检查点的关系mIHC结果显示，PD1（ r=0.220，P=0.008 ，图4A）及CTLA-40 r= 0.225，P=0.007 ，图4B）的表达与乳腺癌肿瘤区SPTSSA水平呈正相关，而与间质区SPTSSA水平无关。提示这些免疫检查点在乳腺癌免疫逃逸机制中起着重要作用，而SPTSSA与这些检查点的相关性提示SPTSSA可能通过免疫抑制途径影响肿瘤的免疫微环境，SPTSSA可能成为乳腺癌免疫治疗的潜在靶点。
表1SPTSSA蛋白表达与乳腺癌临床病理特征的关系 n（%）
注：ER，雌激素受体；PR，孕激素受体；HER-2，人表皮生长因子受体。
表2 Cox 回归分析SPTSSA与乳腺癌患者生存预后因子
图3SPTSSA蛋白表达与TIICs及免疫检查点丰度的关系
A：气泡图显示SPTSSA蛋白表达与肿瘤区域 CD68+CD163 巨噬细胞呈正相关，与PD1、CTLA-4免疫检查点呈正相关。B：气泡图显示基质区中SPTSSA蛋白表达与 CD3+CD4′T 细胞正相关，与其他免疫细胞及检查点无明显相关性。C：为SPTSSA、CD3、CD4、CK、DAPI多光谱合成图，基质区中 CD3+CD4+T 细胞明显富集。D：为CD68、CD163、CK、DAPI多光谱合成图，CD68+CD163+巨噬细胞富集在 SPTSSA蛋白高表达的肿瘤区域。尺度条 20μm （204号
3讨论
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的健康与生命[14。尽管当前治疗手段多样，包括手术、化疗、放疗、内分泌及靶向治疗等综合治疗，但患者治疗效果各异，个体化治疗愈发关键[15-1q。寻找有效的生物标志物对于乳腺癌的早期诊断、精准治疗、疗效评估以及预后预测至关重要[17-18]。本研究结合生物信息学数据及相关分子实验，深人探究SPTSSA在肿瘤微环境中的作用及其与乳腺癌患者预后的关系。
本研究结果显示，乳腺癌组织中SPTSSAmRNA明显高于癌旁正常组织，SPTSSAmRNA高表达预示患者较差的预后，提示高表达SPTSSA在乳腺癌恶性进展中起着重要作用。此外，Cox回归分析显示SPTSSA可能成为乳腺癌独立的预后因子。SPTSSA是鞘脂合成通路的重要组成部分之一[19，其表达上调会引起鞘脂合成异常，导致细胞生长、凋亡和增殖功能紊乱[10，20]。鞘脂类物质不仅是细胞膜的重要组成成分，还参与细胞信号转导、细胞周期调控等多种生理病理过程2I。因此，推测SPTSSA高表达可能通过控制鞘脂代谢有利于乳腺癌细胞的生长，促进乳腺癌的发展。
图4SPTSSA表达与免疫检查点之间浸润丰度水平 （bar=20μm
肿瘤微环境是错综复杂的生态系统，其中肿瘤浸润免疫细胞在肿瘤的免疫监视和免疫逃逸过程中发挥关键作用[22-23]。我们采用多重免疫组化法发现SPTSSA表达主要与肿瘤区域的 CD68+CD163+ 巨噬细胞及间质区域 CD3+CD4+T 细胞显著相关。通常认为 CD68+CD163+ 巨噬细胞是具有免疫抑制功能的M2型巨噬细胞24，其通过分泌抑制性细胞因子和促进新生血管生成，导致肿瘤生长与转移25。SPTSSA与M2型巨噬细胞之间存在关联表明，SPTSSA可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能，促进肿瘤的免疫逃逸。 CD3+CD4+T 细胞包括Th1、Th2、Th17和Treg等不同亚群细胞，它们在肿瘤免疫中发挥不同作用[26-29]。SPTSSA与间质区域 CD3+CD4+T 细胞存在相关性表明，SPTSSA可能通过影响T细胞亚群的分布和功能来调节肿瘤免疫微环境，进而影响肿瘤的发生发展。
PD-1和CTLA-4是目前研究最为广泛的免疫检查点分子，它们在肿瘤免疫逃逸中扮演关键角色[3]。本研究结果显示，SPTSSA水平与PD-1及CTLA-4表达呈正相关，推测SPTSSA可能通过上调免疫检查点分子水平，推动肿瘤细胞发生免疫逃逸。
综上所述，本研究借生物信息学和分子实验，发现SPTSSA在乳腺癌组织中高表达，影响肿瘤微环境，与患者预后密切相关，具有成为生物标志物的潜力。
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[收稿日期]2025-05-27
