[关键词] 慢性乙型肝炎病毒感染;临床分期;嗜酸性粒细胞趋化因子11 中图分类号]R512.6+2 [文献标志码]A [DOI] 10.19767/j.cnki.32-1412.2025.05.003
AnalysisofCCL11expressiondifferencesinchronichepatitisBvirus andcorrelationwithliverfunctionindexes
QIANChen，QIANQiqi， CHEN Jia，ZHANG Bin， ZHANG Xian （Departmentof InfectiousDisease，NantongUniversityAffiliatedHospital，Jiangsu ）
[Abstract]Objective：To analyze the serum level of eosinophilicchemotactic protein11（CCL11） in patients with chronichepatitisBvirus （HBV）infectionatdiferentclinical stagesanditsclinical significance.Methods：Atotalof110 patients with chronic HBVinfection who were newlydiagnosedwere included.Thepatients were dividedinto5groups： 20 cases of HBeAg-positive chronic HBV infection，23cases of HBeAg-positivechronichepatitis B（CHB），27casesof HBeAg-negative chronic HBVinfection，24 casesof HBeAg-negative CHB，and16 casesof hepatis B liver cirrhosis. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）wasused to detect the serum levels of CCL11 of patients in each group. Pearsoncorrelationcoeffcient analysis wasconductedto investigate thecorrelation between serumCCL11 levelsand HBV DNAloadas wellas liver function indicators inpatients with chronic HBV infection.Results：Theserum CCL11level in the HBeAg-positive chronic HBV infection group was lower than that in the HBeAg-positive CHB group，the HBeAgnegative CHB group，and the hepatitis B liver cirrhosis group （all Plt;0.05 ）.The serum CCL11 level in the HBeAg-positive CHB group was lower than that in the HBeAg-negative CHB group and the hepatitis B liver cirhosis group （all Plt;0.0 5）. TheserumCCL11levelintheHBeAg-negativechronic HBV infection groupwaslowerthanthatintheHBeAg-negative
CHB group and the hepatitis B liver cirrhosis group（ P lt;0.05）.The Pearson correlation analysis showed that the serum CCL11levelinpatients withchronic HBVinfectionwaspositivelycorelatedwithalanineaminotransferase （ALT）（r=0.205， P =0.042）and aspartate aminotransferase （AST） （r=0.294， P =0.003）， but not correlated with HBV DNA load （r=0.141， P= 0.170）.Conclusion：Astheclinical stageof patients withchronic HBVinfectionprogresses，theserum CCL11level shows a gradually increasing trend.Theserum CCL11level iscorelatedwith liver transaminase，suggestingthatCCL11mayplay an important role in the process of liver inflammation and fibrosis.
[Key words]infectionof chronic hepatitis B virus; clinical stages；eosinophilicchemotactic protein11（CCL11）
慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染是全球性公共卫生问题，据世界卫生组织统计，全球约有2.96亿HBV慢性感染者，每年死于肝硬化或肝细胞癌人数逐年增加I。嗜酸性粒细胞趋化因子11（eosinophilic chemotactic protein 11，CCL11）与体内相应受体结合在肝脏疾病中参与嗜酸性粒细胞黏附、募集、脱颗粒过程，在维持肝脏稳态方面发挥重要作用。本研究旨在分析不同临床分期慢性HBV感染患者外周血CCL11水平变化及其与HBVDNA载量、肝功能的相关性，探讨CCL11在慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）疾病进展中的作用。
1资料与方法
1.1研究对象选取2022年12月—2024年12月在本院就诊的110例初治慢性HBV感染患者为研究对象，分为乙型肝炎病毒e抗原（hepatitisBeantigen，HBeAg）阳性慢性HBV感染组（A组）20例，HBeAg阳性CHB组（B组）23例，HBeAg阴性慢性HBV感染组（C组）27例，HBeAg阴性CHB组（D组）24例，乙型肝炎肝硬化组（E组）16例。纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》相关诊断标准。慢性HBV感染诊断标准：两次独立检测（间隔超过6个月）乙型肝炎表面抗原（ HBsAg ）均阳性；（2）入组前3个月内未使用过任何护肝降酶药物；（3）既往未接受过抗病毒治疗或免疫调节治疗。排除标准：（1）合并其他肝炎病毒感染或人类免疫缺陷病毒感染；（2）伴有药物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪性肝病等；（3）合并肝脏或其他部位恶性肿瘤；（4）先天性免疫功能障碍；（5）患有其他可能显著影响器官功能或危及生命的严重疾病；（6）合并精神系统、神经系统异常。本研究通过医院伦理委员会批准（伦理审批编号2022-L001），患者均已签署知情同意书。
1.2实验室检测采集各组患者空腹静脉血，凝固后离心取上清液，置于 -80°C 冰箱内保存待测。采用酶联免疫吸附法检测血清中CCL11水平，按照试剂盒（杭州联科生物有限公司）说明书操作。
1.3统计学处理运用SPSS27.0统计学软件对数据进行分析。偏态分布的计量数据以 M（P25，P75） 表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验；应用GraphPadPrism10.0软件进行作图和统计分析；应用Pearson相关系数进行相关性分析。 Plt;0.05 为差异具有统计学意义。
2结果
2.1各组患者基线资料比较各组患者血清中HBeAg、乙型肝炎病毒e抗体（hepatitisBeanti-body，HbeAb）HBVDNA载量、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）、总胆红素（totalbilirubin，TBil）、直接胆红素（directbilirubin，DBil）白蛋白（albumin，ALB）水平比较，差异均有统计学意义（ Plt;0.05 ）；各组患者年龄比较，差异无统计学意义（ Pgt;0.05 ）。见表1。
2.2各组患者血清CCL11水平比较血清CCL11 水平A组为 50.20（47.62，51.99）pg/mL，B 组为58.75 （55.35，68.12）pg/mL，C 组为 54.96（47.45，59.49）pg/ mL，D 组为100.45 （87.53，110.51）pg/mL，E 组为 124.67（110.23，139.87）pg/mL∘. A组血清CCL11水平 低于B组、D组及E组（均 Plt;0.05 ），B组血清CCL11 水平低于D组及E组（均 Plt;0.05 ）;C组血清CCL11 水平低于D及E组（均 Plt;0.05 ）。见图1。
2.3慢性HBV感染患者血清CCL11水平与 HBV DNA载量及肝功能指标的相关性Pearson相关分 析显示，慢性HBV感染患者血清CCL11水平与ALT（ r=0.205 P=0.042 ）、AST呈正相关 （r=0.294，P= 0.003），见图2～3，与HBVDNA载量无相关性（"
"0.141，P=0.170⟩ ；乙型肝炎肝硬化组血清CCL11水平与HBVDNA 载量"
"、ALT（ r= 0.584 ，P=0.019 ）DBil呈正相关 （r=0.276，P=0.037， ），见图 4～6;HBeAg 阳性慢性HBV感染组、HBeAg 阳性 CHB 组、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染组、HBeAg阴性CHB组血清CCL11水平与HBVDNA载量均无明显相关性。
表1不同分期慢性HBV感染患者基线资料比较
注：与A组比较， ⋆Plt;0.05 ;与B组比较， *Plt;0.05 ；与C组比较， ∘Plt;0.05 ;与D组比较， ∙Plt;0.05 。
图1慢性HBV感染患者不同临床分期血清CCL11水平比较
图3慢性HBV感染患者血清CCL11水平与AST正相关
3讨论
乙型肝炎病毒在肝细胞内持续复制，与机体免疫系统相互作用，从而引发肝脏慢性炎症。在HBV感染早期，机体非特异性免疫反应首先发挥作用，然后持续启动特异性免疫反应，特异性T淋巴细胞是清除病毒和缓解肝脏炎症的关键3]。在受感染的肝脏中，富集的 CD8+T 细胞被激活，发挥双重抗病毒作用：其一，直接裂解被感染的肝细胞；其二，分泌细胞因子启动非细胞途径，从而共同介导病毒的清除4。在持续慢性感染期间，炎症环境虽然增加 CD8+T 细胞对靶点的敏感性，但同时也使效应T细胞功能受损甚至耗竭，进一步促进肝星状细胞激活和纤维化发展，最终可能发展为肝硬化。
图2慢性HBV感染患者血清CCL11水平与ALT正相关
图4乙型肝炎肝硬化患者血清CCL11水平 与HBVDNA正相关
图5乙型肝炎肝硬化患者血清CCL11水平与ALT正相关
CCL11是趋化因子家族中的一员，在心、肺、肾、淋巴结、胸腺和肠道中广泛表达，也存在于肺上皮细胞、胸膜间皮细胞、支气管上皮细胞和平滑肌细胞[5-。CCL11通过受体依赖性机制介导多种免疫细胞群募集，包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞、单核细胞、巨噬细胞和髓源性抑制细胞。FAN等7研究表明，小鼠再生肝脏组织中Brahma相关基因1（Brahma-related gene1， Brg1 ）通过与核因子 κB （nuclear factorkappa-B，NF- σ⋅κB ）/V-Rel网状内皮增生病毒癌基因同源物A（V-Rel reticuloendotheliosisviraloncogenehomologA，RelA）相互作用促进CCL11转录，表明CCL11参与肝脏再生过程。JARU-GA等通过诱导T细胞介导的肝损伤小鼠模型，发现肝细胞和肝窦内皮细胞表达嗜酸性粒细胞趋化因子增加，导致炎症细胞向损伤的肝组织募集，加剧肝脏炎症反应。在慢性HBV感染时病毒诱导的Th2细胞因子及IL-13刺激肝星状细胞和Kupffer细胞分泌CCL11，CCL11不仅通过调节Jagged1表达而影响肝星状细胞活化和肌成纤维细胞转化，进而促进肝纤维化发生，而且与CCL3结合招募嗜酸性粒细胞，激活炎症信号通路，促进肝细胞炎症反应，说明CCL11与肝脏炎症反应密切相关。
本研究结果显示， HBeAg 阴性慢性HBV感染组患者免疫系统对HBV呈耐受状态，病毒复制处于低水平状态，炎症反应较弱，CCL11表达也相应降低。HBeAg阴性CHB通常由前C区或核心启动子变异导致，病毒持续复制但HBeAg缺失，可能引发更持续的免疫攻击和慢性炎症，导致CCL11水平高于HBeAg 阳性组α%。TACKE等发现，Child-Pugh/MELD评分越高的肝硬化患者，血清CCL11浓度也越高且预后不良，而阻断CCL11的作用可显著减轻肝炎严重程度，减少白细胞浸润。本研究结果显示，乙肝肝硬化组血清CCL11水平与HBVDNA载量呈正相关，而慢性HBV感染患者中未见二者明显相关性，考虑CCL11可能由纤维化或机体免疫状态驱动，而非病毒直接诱导，反映疾病从慢性炎症向纤维化的演变过程。有研究指出，CCL11在CHB中的作用可能存在人群异质性或疾病阶段特异性，需要更大样本进一步验证。
图6乙型肝炎肝硬化患者血清CCL11水平与DBil正相关
综上所述，CCL11在CHB中高表达，其水平变化与病毒活动、肝脏炎症及纤维化进展密切相关，可能成为评估疾病状态或开发新型免疫干预策略的潜在靶点。
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