[中图分类号]R575.5 [文献标志码]B [DOI]10.19767/j.cnki.32-1412.2025.05.009
肠肝轴是指肠道与肝脏通过门静脉、胆管及多种全身性介质形成的双向连接与信号交互通路，涉及代谢调控、免疫防御及解毒功能等生理过程，在维持机体稳态中发挥核心作用。肝脏合成胆汁酸，储存于胆囊中，在食物消化时胆汁酸受激素调控释放至十二指肠。肠道静脉回流为肝脏提供 75% 血液供应，使肝脏成为营养物质与代谢产物首要滤过器官。
人体肠道内定植数量庞大的微生物群体，菌群分泌多种信号分子，与肝脏疾病的发生发展密切相关。肠肝之间天然解剖与功能联系是肠道菌群失调引起代谢相关性脂肪性肝病（metabolic associated fattyliverdisease，MAFLD）的潜在机制。高脂饮食、低膳食纤维、久坐不动等不健康生活方式可引起肠道菌群的功能失衡，低纤维饮食能显著降低肠道内拟杆菌属等有益菌的丰度，而此类菌群的富集与MAFLD患者代谢指标的改善正关联。目前普遍采用“多重打击”学说解释MAFLD的病理生理机制。肠肝轴通过调控炎症反应激活、胆汁酸稳态失衡、内源性乙醇代谢异常及氧化应激损伤等多个层面，加剧MAFLD肝细胞的损伤。本文结合近期文献资料，系统阐述肠肝轴介导菌群失调致代谢性脂肪肝的作用机制及干预策略。
1肠道菌群特征与MAFLD分期
MAFLD进程呈渐进式，通常始于单纯性脂肪肝，逐步发展为脂肪性肝炎，最终可能进展为肝纤维化或肝硬化。相较于健康人群，MAFLD患者肠道菌群结构显著改变，拟杆菌门、变形杆菌门及肠杆菌门等革兰阴性菌比例增加，粪球菌属和粪杆菌属等有益菌属的丰度明显下降。此外，菌群中厚壁菌门与拟杆菌门比率增加，可能与肥胖的发生有关。肠道菌群丰度的变化可能不仅反映MAFLD进展阶段，还能预测其病情严重程度。在非肥胖型MAFLD患者中瘤胃球菌科的丰度随肝纤维化程度的加重而递增，表明该菌科可能是非肥胖型MAFLD患者肝纤维化进展的潜在生物标志物。粪便真菌组学分析揭示晚期肝纤维化患者肠道内毛霉菌及酿酒酵母菌的浓度高于早期患者，可见真菌群落结构变化暗示纤维化进展。
有学者采用全谱代谢组学技术，对健康人群、肝纤维化患者及肝细胞癌患者血清代谢谱进行分析，结果显示肝癌患者血清中具有6种显著差异表达的胆汁酸类生物标志物，其中3种为菌群代谢物次级胆汁酸，提示次级胆汁酸可能作为肝癌早期预警指标。有研究发现革兰阴性菌内毒素水平与MAFLD患者肝脏炎症活动度及纤维化分期相关，提示脂多糖等菌群代谢产物有望成为MAFLD诊断及疾病活动度评估的生物标志物。
2肠肝轴在MAFLD发病中的作用机制
2.1肠屏障功能受损肠屏障作为抵御病原体入侵的第一道防线，其完整性对维持肠道稳态至关重要。一旦肠屏障发生功能性或结构性缺陷，肠道将迅速成为应激反应的核心。正常情况下，紧密连接蛋白在相邻上皮细胞间形成选择性渗透屏障，而饮食诱导的肥胖可干扰连接蛋白的表达与空间排列，肠道通透性增加，形成“肠漏"现象。肠道微生物元件（如革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖、真菌β-葡聚糖等）发生跨屏障移位，经门静脉系统进人肝脏。这些病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pat-terns，PAMPs）被肝脏库普弗细胞、肝星状细胞及肠系膜淋巴结中的模式识别受体识别后，激活炎症信号通路，诱导促炎细胞因子及趋化因子释放，加剧肝脂肪变性及炎症浸润。在伤寒沙门菌灌胃诱导的小鼠模型中，肠道固有层白细胞介素-17A表达显著上调，并通过肠肝轴推动肝脏促炎级联反应，加重肝损伤7。宏基因组学分析显示，变形菌科DNA与高炎症评分具有相关性[8。尽管肠道真菌群落数量远低于细菌，但较大的生物体积（通常为细菌的100倍）使其在肠屏障破坏中成为PAMPs的主要来源。肠屏障功能受损可通过菌群移位、炎症信号放大等机制，显著增加MAFLD的易感性及疾病进展风险
2.2胆汁酸对菌群的控制胆汁酸的生物合成以胆固醇为前体，依赖细胞色素酶催化生成初级胆汁酸。约 95% 胆汁酸在回肠末端重吸收，仅 5% 进入结肠，经肠道菌群（如梭状芽孢杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属、真杆菌属、埃希菌属及拟杆菌属）解钠、脱氢及去羟基化，转化为次级胆汁酸，随粪便排出[o]。该代谢过程既调节胆汁酸池的组成与容量，还通过肠肝轴影响机体免疫稳态。研究显示，胆汁酸代谢产物可调控特定菌群结构。均匀拟杆菌及均匀芽孢杆菌可利用胆盐水解酶将初级胆汁酸转化为3-琥珀酰胆酸，而生理浓度的3-琥珀酰胆酸可特异性调控嗜黏蛋白阿克曼菌的增殖，同时抑制产孢梭菌及产肠毒素脆弱拟杆菌的定植，可见菌群-胆汁酸的相互作用形成动态反馈调节系统。病理状态下，胆汁酸信号受体—法尼醇X受体（farnesoid Xreceptor，FXR）及G蛋白偶联受体 5（G-protein-coupled receptor 5，TGR5）的功能失衡进一步加剧代谢紊乱[，FXR激活减少导致肝脏三酯酰甘油分解酶表达下调，脂肪酸从头合成加快。基于此，调节胆汁酸代谢、改善肝脏健康的益生菌干预应运而生，如特定益生菌发挥胆盐水解酶活性，促进胆汁酸解偶联，次级胆汁酸生成增多，有助于降低血液中低密度脂蛋白水平。
2.3内源性乙醇生成1例伴有细菌性自动酿酒综合征的MAFLD报道引发广泛关注，该病例揭示了肠道产乙醇菌群与肝脏病理进展之间的关联[13。临床研究证实，大肠杆菌、肠杆菌科和肺炎克雷伯菌等细菌可直接经体内2，3-丁二醇发酵途径将碳水化合物内源性生成乙醇。肝组织病理学显示，除部分MAFLD患者存在Mallory小体（肝细胞质内嗜酸性包涵体，为酒精性肝病的特征性病变）外，所有患者腹腔和血液中乙醛、乙酸浓度显著升高。乙醇及代谢氧化产物可能作为潜在肝脏毒素，参与MAFLD的病理进程。内源性乙醇代谢异常通过削弱肠道紧密连接，抑制抗菌肽生成，导致微生物暴露增多，加剧肝脏的促炎环境。2.4菌群代谢物的毒性作用胆碱是人体必需常量营养素，在脂质代谢及膜磷脂合成中起主导作用。膳食胆碱经肠道吸收后，部分未被机体利用的胆碱可被菌群（包括革兰阳性菌和革兰阴性菌）代谢，三甲胺裂解酶将胆碱降解为三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA经门静脉转运至肝脏后，在单加氧酶的催化下生成三甲胺N-氧化物（trimethylamineN-ox-ide，TMAO）[14-15]。TMAO可促进白细胞募集和内皮功能障碍，导致肝损伤。
此外，菌群产生的外毒素（如粪肠球菌的胞溶素、白色念珠菌的念珠菌素）均具有肝氧化作用，菌群失调导致的外毒素分泌及代谢物异常积累使得肝细胞线粒体中活性氧增多，产生氧化应激损伤。维持菌群稳态以减少氧化应激的发生，可显著缓解高脂饮食诱导的脂肪变性。
3 MAFLD治疗策略
近年来基于肠肝轴的干预策略呈现多样化，益生菌与益生元联合应用通过调节肝脏脂肪酸β氧化相关基因表达，显著改善高胆固醇血症患者的胰岛素抵抗及炎症浸润。通过特异性裂解产乙醇的肺炎克雷伯菌等致病菌株阻断乙醇介导的肝损伤途径，从而对MAFLD产生积极调控作用。多数MAFLD患者疾病进展的初始诱因主要源于高脂肪饮食、超重或肥胖等因素引发的肝脏脂肪堆积，高脂肪饮食与内毒素血症及屏障功能障碍的发生相关，因此，减重和饮食调控成为首要关注点。对于肥胖型MAFLD患者，减重是改善肝组织病理损伤的基础方法，减重比例与病情改善呈正相关，体质量减少 3%～5% 时，胰岛素抵抗得以调节；减少 5%～7% 时，抑制炎症信号通路，降低血清丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶水平;减少 7%～10% 时，肝脏酶学代谢指标改善；减少超过 10% 时，甚至肝纤维化可得到缓解或逆转[8]。
但无论东方还是西方人群，在忽略不同种族对肥胖的体质量指数定义差异后，仍有 3%～30% 非肥胖人群诊断为MAFLD。因此，在传统药物治疗的基础上，当前更强调“地中海饮食"疗法。“地中海饮食”以富含多酚类化合物的植物性食物为主，其健康效应与肠道菌群的调控有关。例如白藜芦醇（一种天然存在的苯乙烯类多酚）可通过重塑肠道菌群结构，显著提升乳杆菌属的相对丰度，并抑制TMAO的生成[19。白藜芦醇一方面通过阻断TMA的生成，另一方面增强肝脏对TMAO的代谢清除能力，从而发挥抗氧化及抗炎作用，延缓MAFLD的发展。基于肠肝轴调节的干预措施可显著改善MAFLD患者肝脂肪变性程度。在MAFLD治疗中，肠肝轴调节的核心目标在于减轻慢性应激对肠道屏障的损伤、减缓炎症反应，促进维生素吸收及利用。
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[收稿日期]2025-05-23（本文编辑缪宏建）
