[中图分类号]R575.5 [文献标志码]B [DOI]10.19767/j.cnki.32-1412.2025.05.008
[文章编号]1006-2440（2025）05-0475-04[引文格式]，.肝窦内皮细胞在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中的研究进展[J].交通医学，2025，39（5）：475-478.
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所导致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的代谢性肝病，其发生发展与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关。非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）是NAFLD较严重的进展形式，其特征是肝脏出现炎症和肝细胞损伤，这种持续性损伤可导致肝纤维化、肝硬化，最终可能发展为肝细胞癌。目前，NASH及其前期疾病已成为全球最常见的慢性肝病之一，影响全球约1/3人口，若未能有效控制，其患病率及疾病负担预计将持续上升。NAFLD和NASH这两个术语存在局限性，为了更准确反映代谢病因本质，2023年多学会共识正式提出以代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dys-function-associatedsteatoticliverdisease，MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic-associatedsteatohepatitis，MASH）取代原有命名。
肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）具有独特的“窗孔"结构、无隔膜和缺乏基底膜，通透性高于其他内皮细胞，在维持肝脏稳态中发挥至关重要的作用。近年来，越来越多的研究认为LSECs功能障碍是多种肝脏疾病的关键事件。本文重点介绍LSECs的生理功能及其在MASH进展中的作用，为今后进一步研究提供参考。
1LSECs在生理条件下的作用
LSECs在维持肝脏稳态中发挥重要的生理作用，包括物质交换、血流调节、高内吞能力和免疫调节。LSECs占肝脏非实质细胞的 70% ，其表面富含直径 100～150nm 窗孔，这些窗孔组织成簇，称为“筛板”，有助于血流与Disse间隙间高效物质交换。LSECs在肝脏血流调节中扮演着核心角色，是正常肝脏中一氧化氮和内皮素-1的主要来源。正常的LSECs通过一氧化氮依赖性途径维持肝星状细胞（hepaticstellatecells，HSCs）和库普弗细胞的静止状态，进而抑制血管收缩，调节肝脏血流。
LSECs的高通透性不仅允许分子交换，还允许分子主动摄取和降解。LSECs细胞质包含许多囊泡和细胞器，使其具有强大的内吞能力，能有效摄取、运输和降解内吞物质8。LSECs在维持肝脏免疫耐受方面也发挥关键作用，它们通过模式识别受体，特别是Toll样受体4配体脂多糖的识别，促进脂多糖耐受状态的产生。这一过程减少了核因子 κB 的核转位和随后的白细胞黏附，有效避免因持续暴露于肠道细菌产物而引发的肝脏持续炎症状态。LSECs还表达高水平的清道夫受体，这些受体直接与Toll样受体相互作用，在促炎和抗炎信号传导中发挥特异性作用，调节肝脏的免疫反应]。
2LSECs通过调控炎症反应参与MASH的进展
在MASH早期阶段LSECs通过减少某些趋化因子的表达来抑制白细胞募集，发挥抗炎作用。然而，随着疾病进展，LSECs转变为促炎表型，过表达血管细胞黏附分子-1（vascularcell adhesionmolecule-1，VCAM-1）细胞间黏附分子-1（intercel-lularadhesionmolecule-1，ICAM-1）以及肿瘤坏死因子- -α （tumor necrosis factor- ∇⋅α∝ ，TNF- σ⋅α∝ ）白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等促炎分子，增加白细胞和巨噬细胞募集，加剧炎症反应和肝损伤[%]。
LSECs还通过表达模式识别受体（如Toll样受体）响应病原体相关分子，激活炎症信号传导。例如，Toll样受体4介导的信号传导受RUNX1调节，RUNX1是一种与MASLD患者炎症和纤维化程度正相关的长链非编码RNAl。Toll样受体9介导CpG信号转导，激活核因子 κB ，从而促进IL-1β和IL-6分泌[12]。
自噬缺失会破坏LSECs的完整性和表型，降低其处理氧化应激和调节细胞稳态的能力[3]。与正常个体相比，MASH患者LSECs的自噬泡数量减半，自噬缺陷导致LSECs中炎症相关基因上调、肝细胞凋亡增加以及纤维化[4。LSECs的内吞功能也在MASH发生发展中发挥重要作用，其通过表达内吞受体如清道夫受体、Fcγ 受体IIB2（Fc gamma receptor IIBisoform 2，FcγRIIB2 ）和甘露糖受体来清除循环和疾病中产生的废物分子。甘露糖受体还参与清除炎症反应释放的各种分子，有助于维持炎症反应消退阶段的体内平衡[5。在MASH中LSECs通过清道夫受体清除晚期糖基化终产物和脂多糖，抑制炎症与纤维化。同时，LSECs跨膜糖蛋白CD44不仅参与透明质酸的代谢清除，还与脂多糖相互作用介导中性粒细胞募集，加剧局部炎症反应。LSECs功能紊乱导致脂质沉积、毒性物质积累及纤维化通路激活，加速MASH向肝纤维化及肝硬化进展。
FcγRIIB2 作为唯一具有免疫受体酪氨酸抑制基序的Fc受体，负向调控免疫与炎症反应。在MASH进展中 FcγRIIB2 表达下调甚至缺失，导致LSECs清除免疫复合物的能力显著下降，可能加剧MASH慢性炎症反应和肝损伤[7。
3LSECs通过调控内皮功能及毛细血管化参与MASH的进展
LSECs毛细血管化是MASLD进展中的关键早期事件[8，主要表现为LSECs窗孔结构丧失，形成连续的基底膜，伴随Disse间隙内胶原沉积，导致肝窦腔狭窄、肝微循环障碍，从而促进脂肪变性的发生与发展1。此外，毛细血管化可抑制肝细胞极低密度脂蛋白释放，导致肝脏胆固醇和甘油三酯蓄积20]，同时抑制乳糜微粒残余物向肝细胞转运，进一步增加肝脏脂质合成与极低密度脂蛋白分泌，加剧脂质代谢紊乱和脂肪变性[2]。毛细血管化贯穿单纯脂肪变性、MASH、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌发展的全过程，持续激活HSCs和库普弗细胞，促进肝脏炎症反应和纤维化[18]。
在慢性肝病期间骨髓衍生的内皮祖细胞增加，LSECs毛细血管化引起缺氧，从而活化HSCs，增加血管内皮生长因子（vascularendothelial growth fac-tor，VEGF）、血管生成素及其受体的表达。研究表明，四氯化碳诱导的肝损伤导致骨髓衍生的内皮祖细胞增殖，并从骨髓迁移至肝脏，可能与肝纤维化和胶原沉积相关。这种内皮祖细胞具有促血管生成作用，分泌VEGF并激活HSCs，最终导致肝脏纤维化22。
4LSECs特异性基因可能成为MASH的治疗靶点
在MASH发展中，LSECs特异性基因表达变化为治疗提供了潜在靶点。 FcγRIIB2 作为清道夫受体基因，有助于介导内吞作用和免疫复合物的清除，其表达与血脂（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）、V型胶原蛋白和透明质酸水平显著负相关，参与肝脂质代谢、纤维化和炎症反应。在MASH进展过程中，炎症和纤维化可能影响 FcγRIIB2 基因表达及其清除功能，以维持肝脏稳态[23]。
在慢性肝脏损伤中，LSECs中脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（adipocyte fatty-acid binding protein，A-FABP）表达增加，通过激活Hedgehog信号通路促进LSECs毛细血管化，进而激活HSCs。此外，由LSECs产生的A-FABP还能激活 c-JunN 端激酶和 c-Jun 信号通路，增加HSCs转化生长因子-β1（transforminggrowth factorβ1，TGF- ⋅β1 ）表达，促进肝纤维化的持续发展。敲除A-FABP能预防由胆管结扎和四氯化碳诱导的肝纤维化，A-FABP抑制剂可降低胆管结扎引起的肝损伤，提示靶向A-FABP可能成为MASH潜在的治疗方法[24]。
此外，LSECs通过内皮-间充质转化（endothe-lial-to-mesenchymal transition，EndMT）促进肌成纤维细胞活化和肝纤维化。研究显示，转录调节因子巨核细胞白血病因子1（megakaryoblastic leukemia1，MKL1）高度特异性调节肝纤维化，LSECs中MKL1表达降低或缺失不仅能减轻小鼠肝纤维化程度，还能抑制TGF-β1引发的EndMT25]。因此，对MKL1的干预可能成为治疗MASH及相关肝纤维化的重要靶点。
5LSECs在MASH临床药物开发中的意义
LSECs在MASH发展中扮演关键角色，其功能障碍与疾病进展密切相关，可能成为药物治疗MASH的潜在靶点。LSECs机械生物学机制为MASH药物研发提供了新视角。机械刺激（如拉伸或剪切应力）可激活LSECs中机械敏感离子通道，通过Notch信号通路促进CXC趋化因子配体1分泌，进而招募中性粒细胞、促微血栓形成，加剧门脉高压和肝脏炎症、纤维化，而这些病理过程与MASH的进展密切相关2。此外，整合素、YAP/TAZ等机械敏感通路也可能参与调控LSECs窗孔结构和细胞收缩性，影响肝窦微环境和细胞间通信。干预LSECs机械感知或下游信号有望打破机械应激导致的病理正反馈循环，延缓纤维化、抑制炎症及微血管功能障碍，为MASH治疗提供新型的药物靶点。
他汀类药物不仅具有降脂作用，还能直接改善LSECs功能，在MASH临床药物开发中具有重要意义。他汀类药物可促进LSECs中一氧化氮生成、维持窗孔结构完整性，并抑制HSCs活化，从而改善肝窦微循环和抗纤维化。临床研究证实，他汀类药物能延缓肝纤维化进展，具有干预MASH病程的潜力。因此，以他汀类药物为代表的LSECs功能调节策略为MASH治疗提供了新方向，尤其适用于合并脂代谢紊乱和微血管病变的患者。
靶向异常血管生成可抑制纤维化中的异常血管重塑和肝窦毛细血管化，也是调节LSECs功能的重要策略。靶向VEGF受体等通路有助于维持LSECs窗孔表型，改善肝窦血流和微循环，从而延缓肝纤维化。
肠道菌群与胆汁酸代谢紊乱在MASH发病中至关重要，患者常出现原发性胆汁酸升高、次级胆汁酸减少及共轭比例异常。法尼醇X受体（如奥贝胆酸）可调节胆汁酸稳态，发挥抗炎抗纤维化作用，并间接改善LSECs功能，减轻内皮损伤和毛细血管化，维持肝窦微循环及结构完整性。以法尼醇X受体为靶点，改善胆汁酸代谢并间接保护LSECs，也是MASH药物研发的重要途径。
6 总结与展望
LSECs在MASH发生与发展中发挥着多重关键作用。作为肝脏微环境的核心调控者，LSECs窗孔结构丧失导致的毛细血管化、促炎表型转换、内吞与自噬能力受损以及机械信号感知异常是驱动肝脏炎症、纤维化及微循环障碍的核心事件，揭示LSECs作为治疗靶点的巨大潜力。
未来研究应围绕LSECs在MASH进展中的作用机制与干预策略进行多维度深入拓展，系统阐明LSECs从单纯脂肪变性到纤维化乃至肝硬化演进中的表型变化规律，探究其背后关键受体、机械感应通路和细胞间通信的协同调控网络。在此基础上，应着力研究针对LSECs窗孔丧失、毛细血管化及清除功能衰竭等障碍的精准干预手段，例如靶向调控机械敏感离子通道、免疫复合物清除过程或病理性血管生成信号。应重视探索新型化合物，通过改善LSECs功能，如增强一氧化氮合成、维持窗孔结构完整性、抑制炎症细胞募集等，间接实现抗炎效应。
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（本文编辑赵喜）
